中國華東師範大學生命科學學院葉海峰團隊研發一種可口服工程化益生菌活體藥物，命名為 GIFT，能感知體內葡萄糖濃度並按需自動釋放降糖藥物，為糖尿病治療帶來新方向。相關研究成果於 8 月 12 日刊登於國際頂尖學術期刊 Nature，論文題為《Glucose-responsive probiotics for glycaemic modulation in mice and monkeys》，三位共同第一作者為管寧子、孔德強及高纖雲。
智能基因線路如何運作
葉海峰指出，團隊原創設計合成一套智能基因線路，植入益生菌體內。線路感應器能敏銳感知身體葡萄糖濃度，「指揮」下游基因合成，實現智能控制。團隊將這套智能元件與現時備受關注的司美格魯肽等 GLP-1（胰高血糖素樣肽 1）類似物表達基因連接，組成能控制藥物濃度的智能基因線路，並在小鼠及非人靈長類動物試驗中證明有效性及安全性。
團隊選用大腸桿菌 Nissle 1917 作為底盤細胞，原因之一是這種菌種已應用於部分已上市銷售的益生菌產品，距離實際應用更近一步。感應葡萄糖的核心蛋白名為 HexR，來自惡臭假單胞菌，運作原理如同精密開關，血糖濃度正常時開關閉合，血糖升高並代謝為 KDPG 分子後，HexR 即與其結合並脫離啟動子，開關隨即開啟，啟動 GLP-1 生產線；待血糖回落，生產線自動停產。團隊把這個基因感應器與要調控的 GLP-1 編碼基因連結，進行編程及集成設計，構建出全名為葡萄糖感知與功能性響應益生菌的 GIFT。
對比司美格魯肽 副作用明顯較少
現時司美格魯肽等藥物廣泛用於治療糖尿病及超重，但長期大劑量使用會有副作用。臨床上發現用藥不當可導致甲狀腺激素分泌異常、甲狀腺結節增大，以及嚴重腸胃道副反應等問題。智能益生菌按需自主合成的策略，有望在有效治療同時避免這些副作用。
為驗證效果，團隊將 GIFT 細胞與司美格魯肽比較。結果顯示，注射司美格魯肽後 6 小時，即觸發小鼠過敏抗體 IgE 升高、干擾素 β 升高等炎性現象，提示過敏及甲狀腺相關不良反應風險；相反，口服 GIFT 細胞並未出現副作用。
小鼠及猴子試驗結果穩定
口服方式能讓智能益生菌應用更易普及，葉海峰說。團隊在患有 2 型糖尿病的食蟹猴開展測試，單次口服 GIFT 後，猴子血糖顯著下降，效果可持續 3 日；每 3 日口服一次，持續 5 週觀察，全程均能保持血糖平穩可控，未觀察到炎症或毒性反應。
在多種糖尿病小鼠模型的試驗中，小鼠連續 30 日口服 GIFT 後，空腹血糖、糖耐量、胰島素敏感性及糖化血紅蛋白等指標均見改善，肝臟脂肪變性、腎臟損傷及腸道炎症亦有所緩解。全球糖尿病患病人數已突破 5.3 億，傳統注射或服藥方式難以根據血糖實時變化自動調整劑量，GIFT 按需產藥模式，更接近人體胰島自然調節方式。研究團隊成員孔德強現時已創立上海合生紀生物科技有限公司，依託華東師範大學科研平台推動 GIFT 產業化落實。
資料來源：科技日報 / 新浪財經
